Πρόσφατες ανασκαφικές έρευνες απέδειξαν ότι η περιοχή κατοικείτο τουλάχιστον από την εποχή του Χαλκού (2800-1100 π.Χ.). Σημαντική άνθιση πρέπει να γνώρισε από το 413 π.Χ. Ήδη από τα τέλη του 5ου αι. πρέπει να ήταν οχυρωμένη, σύμφωνα με τμήματα οχυρώσεων στην ακρόπολη και στη σημερινή πόλη.
Το οχυρωματικό σύστημα της Λαμίας αποτελούνταν από δυο ζώνες, την ακρόπολη και το τείχος της κάτω πόλης. Ο σωζόμενος οχυρωματικός περίβολος έχει κάτοψη τριγωνική και σώζεται σε καλή κατάσταση λόγω των συνεχών επισκευών. Η περίμετρός του φτάνει τα 600μ. και το ύψος του ποικίλει φτάνοντας στη ΒΔ γωνία τα 13 μέτρα. Το πάχος της τοιχοποιίας είναι κατά μέσο όρο 1,35μ. και απολήγει σε οδοντωτές επάλξεις.
Το οχυρωματικό σύστημα της Λαμίας αποτελούνταν από δυο ζώνες, την ακρόπολη και το τείχος της κάτω πόλης. Ο σωζόμενος οχυρωματικός περίβολος έχει κάτοψη τριγωνική και σώζεται σε καλή κατάσταση λόγω των συνεχών επισκευών. Η περίμετρός του φτάνει τα 600μ. και το ύψος του ποικίλει φτάνοντας στη ΒΔ γωνία τα 13 μέτρα. Το πάχος της τοιχοποιίας είναι κατά μέσο όρο 1,35μ. και απολήγει σε οδοντωτές επάλξεις.
Το Κάστρο έχει δυο πύλες, μια στα ΝΑ, τη λεγόμενη και "σιδηρά πύλη", μέσω της οποίας επικοινωνούσε με την κάτω πόλη και μια στα ΒΑ που οδηγούσε προς την Όρθρυ. Ενισχυτικοί πύργοι υψώνονται κοντά στις πύλες, στις γωνίες του τείχους και σε όλα τα ασθενή για την άμυνα σημεία. Εσωτερικά ο χώρος διαιρούνταν με δυο εγκάρσιους τοίχους σε τρία μέρη. Το βόρειο τμήμα (ακροπύργιο) βρίσκεται ψηλότερα και χρησίμευε ως το έσχατο καταφύγιο των υπερασπιστών του Κάστρου. Το πλάτωμα της ΝΔ γωνίας χρησίμευε στο Μεσαίωνα ως προμαχώνας και διέθετε δεξαμενή. Στην ίδια θέση διατηρούνται λείψανα τζαμιού.
Την εποχή του Όθωνα ανεγέρθηκε στο κέντρο του μεσαίου πλατώματος ένα διώροφο ορθογώνιο κτήριο που αποτελούσε στρατώνα ως τις αρχές του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου.
Κατά τη μυθολογία, η Λαμία χτίστηκε απ' το Λάμο, το γιο του Ηρακλή και Ομφάλης, της ακόλαστης χήρας - βασίλισσας της Λυδίας που αγόρασε απ' τον Ερμή τον Ηρακλή.
Μια άλλη εκδοχή είναι ότι χτίστηκε απ' τη Λαμία, τη Βασίλισσα των Τραχινίων, θυγατέρα του Ποσειδώνα. Η λέξη Λαμία ετυμολογικά συγγενεύει με το λαιμός ή λάμος, που σημαίνει χάσμα, βάραθρο ή και αχόρταγος, λαίμαργος. Γνωστό πως μέσα από την πόλη περνούσε μεγάλο και βαθύ ρέμα. Στη βορειανατολική πλευρά της Πλατείας Λαού, σε πρόσφατη ανασκαφή για ανοικοδόμηση αποκαλύφθηκε ένα βαθύ φαράγγι με τρεχούμενο νερό. Άλλωστε, και τα πλατάνια της είναι αδιάψευστοι μάρτυρες. Δεν αποκλείεται, λοιπόν, η Λαμία να ονομάστηκε έτσι από τούτο το ρέμα και τις πολλές της λάμιες που ζούσαν κείνα τα χρόνια στην πυκνή της βλάστηση.
Άλλη θεωρία είναι εκείνη που αναφέρει ο Αριστοτέλης. Η λέξη Λαμία είναι γένους θηλυκού, ονόματος επιθέτου και σημαίνει την περιοχή, τη χώρα, την πόλη που βρίσκεται ανάμεσα σε δύο λόφους. Γύρω στα 19μ.Χ. η Λαμία για πρώτη φορά χάνει τ' όνομά της και λέγεται Σεβαστή.
Πότε ξαναπήρε το όνομα Λαμία δε γνωρίζουμε, όπως επίσης δε γνωρίζουμε πότε και από ποιους μετονομάστηκε Ζητούνι. Ίσως, να αυτή η αλλαγή να έγινε στους χρόνους του Ιουστινιανού. Την πρωτοαπαντάμε σαν Ζητούνι στην 8η Οικουμενική Σύνοδο, στα 869.
Εμφανίζεται δε με μια ποικιλία παραλλαγών, όπως: Ζητούνιον, Ζηρτούνιον, Ζητόνιον, Gipton (κατά τους βυζαντινούς χρόνους), Situn (κατά την περίοδο της φραγκοκρατίας), El Sito (κατά την σύντομη κατοχή των Καταλανών), και Ιzντίν κατά τους χρόνους της τουρκοκρατίας. Πολλοί ιστορικοί προσπάθησαν να δώσουν κάποια εξήγηση όσον αφορά στην προέλευση της λέξης. Μερικοί πιστεύουν πως προέρχεται απ' το τούρκικο ή αραβικό Zeitun που πάει να πεί ελιά. 'Αλλοι λένε πως προέρχεται απ' τη σλαβική λέξη σιτόνιον, που σημαίνει η σιτοβόλος περιοχή ή "πέραν του ποταμού κειμένη χώρα"